七、彌補(bǔ)行業(yè)實(shí)踐空白——在適宜的開(kāi)發(fā)階段中考慮硅油影響

藥物制造商可以利用數(shù)十年來(lái)在硅油、初級(jí)容器以及作為組合產(chǎn)品形式的給藥裝置方面積累的先前知識(shí)，以及階段適宜的顆粒表征和安全性評(píng)估。由于以患者為中心和便利性考慮，硅油涂層的附件式預(yù)灌封注射器等劑型正越來(lái)越多地更早地部署于臨床試驗(yàn)中供家庭使用。然而，更傳統(tǒng)的方式——首先開(kāi)發(fā)用于首次人體試驗(yàn)的小瓶配置，然后在后期臨床階段（在更大規(guī)模人群的臨床試驗(yàn)中確認(rèn)有效的商業(yè)劑量）轉(zhuǎn)換為組合產(chǎn)品——仍然是有益的。這允許評(píng)估相對(duì)無(wú)硅油的初級(jí)容器以及含有不同水平硅油的各種不同體積裝置中亞可見(jiàn)微粒的譜圖。在沒(méi)有進(jìn)行大規(guī)模人群臨床試驗(yàn)以確保藥代動(dòng)力學(xué)的情況下，設(shè)計(jì)固定劑量藥物配置也存在挑戰(zhàn)。

關(guān)于預(yù)灌封注射器開(kāi)發(fā)中的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，最近的研究表明，在預(yù)灌封注射器開(kāi)發(fā)過(guò)程中，多種因素可能影響硅油從表面遷移到藥物溶液中。初級(jí)容器的選擇、預(yù)期配方中藥物的特性、裝置體積和氣泡大小、硅油的化學(xué)性質(zhì)及其施用方式以及預(yù)期的貨架期是可能影響硅油顆粒相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素。這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括總體亞可見(jiàn)顆粒形態(tài)和計(jì)數(shù)、高分子量物質(zhì)以及裝置功能，如啟動(dòng)力、滑動(dòng)力和擠出力。

由于其中一些表征測(cè)試的概率性質(zhì)，評(píng)估這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能具有挑戰(zhàn)性，需要大量的原料藥和原料單位來(lái)找到有意義的“目標(biāo)”，以及大量的批次來(lái)解釋裝置和容器制造的可變性。此外，如果基于臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)期的商業(yè)劑量發(fā)生變化，可能需要重新配制和/或重新選擇裝置及相關(guān)制造工藝，從而引入額外的變量。重要的是這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)作為整個(gè)劑型和制造工藝的函數(shù)進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檠b置、初級(jí)容器和彈性體的組合可能對(duì)硅油的浸出敏感性產(chǎn)生混雜影響（見(jiàn)美國(guó)藥典《注射劑產(chǎn)品包裝/給藥系統(tǒng)中彈性體組分功能適用性》）。因此，應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并結(jié)合相容性挑戰(zhàn)研究（例如，鎢加標(biāo)或硅油加標(biāo)）以及其他應(yīng)力（溫度、光照等），以全面表征產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并證明整個(gè)劑型方法的合理性。最 后，還應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝控制能力。圖 1 描繪了組合產(chǎn)品生命周期內(nèi)硅油顆粒風(fēng)險(xiǎn)的工作流程，從早期開(kāi)發(fā)到商業(yè)化和生命周期管理。

圖1. 藥品開(kāi)發(fā)時(shí)間線(xiàn)和關(guān)鍵關(guān)注領(lǐng)域

四個(gè)主要階段：

① 候選物選擇（可開(kāi)發(fā)性）和非臨床毒理學(xué)，進(jìn)入首次人體試驗(yàn)

② 首次人體試驗(yàn)后及劑型開(kāi)發(fā)與優(yōu)化（朝向商業(yè)藥品配置）

③ 基于藥代動(dòng)力學(xué)的制劑和劑量配置鎖定（用于關(guān)鍵研究和工藝性能確認(rèn)）

④ 生命周期管理：上市后監(jiān)測(cè)和基于工藝性能及二次采購(gòu)的規(guī)格收緊

階段 1 —— 在早期非臨床毒理學(xué)研究期間，制劑和藥品配置可能尚未完全優(yōu)化。然而，仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)表征和理解分子和容器固有的硅油顆粒亞可見(jiàn)微粒挑戰(zhàn)。

應(yīng)參考監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐洲藥品管理局；國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì) Q10）關(guān)于使用先前知識(shí)的指導(dǎo)。與硅油顆粒相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)盡早評(píng)估，以便為進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)安全的配方和劑型。

階段 2 —— 首次人體臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，開(kāi)發(fā)應(yīng)利用正在進(jìn)行的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以及臨床試驗(yàn)中的信息或信號(hào)，特別是那些與毒理學(xué)、患者安全和不良事件相關(guān)的數(shù)據(jù)。因此，可以結(jié)合化學(xué)、制造和控制數(shù)據(jù)以及臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)優(yōu)化劑型設(shè)計(jì)。

階段 3 —— 藥物安全性和有效性確認(rèn)后，藥代動(dòng)力學(xué)信息將確定商業(yè)開(kāi)發(fā)的頻率和劑量。這是一個(gè)關(guān)鍵的開(kāi)發(fā)階段，因?yàn)閷⑦x擇初級(jí)容器以滿(mǎn)足商業(yè)劑量的性能要求。在這個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)期間，通過(guò)支持性開(kāi)發(fā)，可以聯(lián)合評(píng)估不同批次的原料藥、藥品和初級(jí)容器，以深入了解產(chǎn)品。也鼓勵(lì)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)過(guò)程抽樣。這些策略可以導(dǎo)致實(shí)施穩(wěn)健的商業(yè)產(chǎn)品控制策略，這是最 終獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)所必需的。由于硅油顆粒可能由注射器和密閉系統(tǒng)轉(zhuǎn)移裝置引入，因此在模擬使用條件下表征硅油相關(guān)顆粒也很重要，以便于全 球醫(yī)療器械的評(píng)估。

階段 4 —— 產(chǎn)品獲得授權(quán)后，在年度報(bào)告、客戶(hù)投訴和二次采購(gòu)期間評(píng)估受硅油影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性非常重要。應(yīng)持續(xù)跟蹤這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性以進(jìn)行潛在的規(guī)格收緊，并定期審查以調(diào)整規(guī)格。

八、來(lái)自 IQ/USP 關(guān)于亞可見(jiàn)硅油顆粒圓桌會(huì)議的反饋

2024年10月7日，舉行了關(guān)于硅油和硅油顆粒的混合式 IQ/USP 圓桌會(huì)議，涵蓋了表征策略、硅油顆粒對(duì)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的影響以及毒理學(xué)和安全性討論（訪問(wèn)美國(guó)藥典網(wǎng)站查看會(huì)議摘要）。行業(yè)正在通過(guò)引入能夠輸送更大體積藥品用于家庭給藥的更復(fù)雜裝置，采取更以患者為中心的方法。這增加了與硅油和硅油顆粒相關(guān)的挑戰(zhàn)，可能導(dǎo)致亞可見(jiàn)顆粒計(jì)數(shù)超過(guò)藥典限度。為了盡量減少藥品中的硅油顆粒，通常需要進(jìn)行額外的開(kāi)發(fā)研究，以選擇合適的注射器、硅化工藝和制劑。討論還指出，需要正交表征（如流式顯微鏡法）來(lái)表征硅油顆粒，但這些方法存在可變性，目前尚無(wú)指定的流式成像 藥典方法。大多數(shù)公司即使在顆粒計(jì)數(shù)遠(yuǎn)低于限度時(shí)也使用藥典亞可見(jiàn)顆粒接受標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)闉閬喛梢?jiàn)顆粒設(shè)定產(chǎn)品特定規(guī)格具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檠b置通常在數(shù)據(jù)有限的后期或商業(yè)化產(chǎn)品中引入?；谟懻摵头答?，建議起草一個(gè)新的美國(guó)藥典信息章，為硅油和硅油顆粒分析以及組合產(chǎn)品中控制策略的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。

九、表征硅油顆粒和制定產(chǎn)品特定規(guī)格的方法論

為了有效分析硅油顆粒群，應(yīng)用多種正交分析技術(shù)至關(guān)重要。雖然個(gè)體方法可以評(píng)估亞可見(jiàn)顆粒（包括硅油顆粒）的大小、計(jì)數(shù)、形態(tài)或身份，但每種方法都有其固有的局限性，無(wú)法解決硅油顆粒群的所有方面。結(jié)合具有不同原理的正交技術(shù)對(duì)于全面表征硅油顆粒是必要的，涵蓋寬尺寸范圍內(nèi)的定量和分類(lèi)等方面。

盡管《亞可見(jiàn)微粒測(cè)定方法》中的方法 1 和方法 2 被列為監(jiān)測(cè)亞可見(jiàn)顆粒的藥典方法，但在生物制品中，硅油顆?？赡軐?dǎo)致可注射藥品因硅油顆粒水平升高而未能滿(mǎn)足藥典標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，如果計(jì)數(shù)升高特別歸因于硅油顆粒而非分子不穩(wěn)定性，則可以采用正交技術(shù)建立產(chǎn)品特定規(guī)格，正如《治 療性蛋白質(zhì)注射劑中亞可見(jiàn)微粒的測(cè)定》中所建議的。硅油顆粒群受多種因素影響，包括但不限于注射器類(lèi)型、儲(chǔ)存條件和樣品處理，最 終具有產(chǎn)品特異性。應(yīng)根據(jù)歷史穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、免疫原性和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及相容性研究，建立針對(duì)個(gè)體藥品的亞可見(jiàn)顆粒規(guī)格。在制定產(chǎn)品特定規(guī)格時(shí)，還應(yīng)仔細(xì)考慮其他產(chǎn)品或容器密封系統(tǒng)特定的因素。

十、新美國(guó)藥典章節(jié)概述

美國(guó)藥典有興趣制定一個(gè)關(guān)于硅油顆粒的新信息章節(jié)，以應(yīng)對(duì)這些顆粒在藥品中帶來(lái)的挑戰(zhàn)和關(guān)切?；谏鲜鎏魬?zhàn)，這樣一個(gè)章節(jié)可以涵蓋硅油顆粒的定義和來(lái)源，突出它們的來(lái)源以及它們遷移到藥品中的方式。

該章節(jié)可以強(qiáng)調(diào)用于表征硅油顆粒的各種分析方法，包括流式成像 、光阻法以及核磁共振和電感耦合等離子體質(zhì)譜等先進(jìn)技術(shù)。盡管不同技術(shù)間存在可變性和重現(xiàn)性方面的挑戰(zhàn)，但這些方法對(duì)于準(zhǔn)確檢測(cè)、定量和表征硅油顆粒至關(guān)重要。

此外，該章節(jié)可以探討硅油顆粒的臨床影響，包括潛在的免疫原性和毒理學(xué)問(wèn)題。雖然硅油液滴通常被認(rèn)為不具有免疫原性且毒性低，但持續(xù)的監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于確?；颊甙踩陵P(guān)重要。

在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和制造過(guò)程中盡量減少硅油顆粒生成的策略也可能是該章節(jié)的重 點(diǎn)。這包括旨在減少硅油顆粒生成的設(shè)計(jì)和材料選擇、探索硅油替代品以及實(shí)施緩解策略。有效的制造和質(zhì)量控制實(shí)踐對(duì)于管理硅油顆粒水平并確保其在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)保持在可接受限度內(nèi)至關(guān)重要。

該章節(jié)還可以指導(dǎo)為硅油顆粒建立產(chǎn)品特定規(guī)格和穩(wěn)定性考量。穩(wěn)定性研究對(duì)于理解硅油顆粒在藥品中的長(zhǎng)期行為至關(guān)重要，全面的穩(wěn)定性評(píng)估有助于預(yù)測(cè)和管理硅油顆粒隨時(shí)間的變化。

最 后，該章節(jié)可以解決因硅油顆粒水平增加而超過(guò)藥典限度的產(chǎn)品面臨的常見(jiàn)挑戰(zhàn)和緩解策略。還可以提供正交測(cè)試方法、硅油減少技術(shù)以及監(jiān)管溝通的建議，并提供案例研究和實(shí)踐，以說(shuō)明管理藥品中硅油顆粒水平的成功策略。

為確保擬議的關(guān)于硅油顆粒的新章節(jié)有效滿(mǎn)足行業(yè)需求，美國(guó)藥典邀請(qǐng)利益相關(guān)者審查以下草案大綱。歡迎利益相關(guān)者就主題和可能納入的領(lǐng)域提出評(píng)論和意見(jiàn)。反饋意見(jiàn)將對(duì)制定全面且實(shí)用的指南至關(guān)重要，以指導(dǎo)管理藥品中硅油顆粒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

標(biāo)簽：生物制藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)與策略