近日，生命科學領域接連迎來兩項技術突破：清華大學團隊研發(fā)的 AI 虛擬篩選平臺 DrugCLIP，以24小時完成10萬億分子篩選的驚人效率開啟全基因組藥物發(fā)現(xiàn)新時代；另一項重磅成果SPARK-seq技術則打破核酸適配體發(fā)現(xiàn)的效率瓶頸，標志著分子探針研發(fā)正式進入 “高通量時代”。
兩項成果雖聚焦不同研究方向，卻共同勾勒出 “AI 賦能 + 高通量篩選 + 精準驗證” 的分子發(fā)現(xiàn)新范式，而表面等離子共振技術（SPR）作為關鍵驗證工具，為技術突破筑牢 “可信度基石”，推動生命科學研究邁向高效精準的新征程。
DrugCLIP：AI 賦能虛擬篩選，速度飆升
2026年1月8日， 清華大學蘭艷艷、張偉、閆創(chuàng)業(yè)、劉磊共同通訊在Science在線發(fā)表題為 “Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening”的研究論文。該研究提出對比學習框架 DrugCLIP，實現(xiàn)超快速高精度虛擬篩選 —— 較傳統(tǒng)對接方法提速約 100,000倍，較主流機器學習方法提速100倍，且在DUD-E、LIT-PCBA等國際基準測試中持續(xù)優(yōu)于各類基線方法。
圖1：DrugCLIP 實現(xiàn)超快速全基因組虛擬篩選流程圖
特別的是，DrugCLIP支持對AlphaFold預測的蛋白結(jié)構(gòu)和apo（無配體）狀態(tài)下的蛋白口袋進行篩選，擴大了其在真實藥物發(fā)現(xiàn)場景中的適用性。研究團隊針對E3泛素連接酶TRIP12（thyroid hormone receptor interactor 12）進行了虛擬篩選與實驗驗證。TRIP12在腫瘤細胞中促進重要抑癌基因TP53的降解，因此其抑制劑可能有抗腫瘤的潛力。
TRIP12也參與降解葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase），進而引發(fā)α-突觸核蛋白（α-synuclein）的積累和聚積，因此其抑制劑對帕金森綜合征等神經(jīng)退行性疾病有潛在療效。TRIP12發(fā)揮酶活性的HETC結(jié)構(gòu)域目前尚無任何文獻報導的抑制劑與可供虛擬篩選使用的實驗結(jié)構(gòu)。團隊使用DrugCLIP模型從160萬個候選分子中高通量篩選出約50個高評分分子，SPR實驗證實其中10個分子與TRIP12有結(jié)合能力，兩個親和力較高的分子也對TRIP12的泛素連接酶活性有一定的抑制活性。
圖2：所有活性化合物的多循環(huán)SPR檢測傳感圖及穩(wěn)態(tài)結(jié)合曲線
PARK-seq：膜蛋白標志物精準發(fā)現(xiàn)新突破
上海交大醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院宋佳副研究員攜手中科院杭州醫(yī)學所譚蔚泓院士、吳芩研究員團隊，在《Science》發(fā)表重磅研究，提出SPARK-seq高通量技術平臺。其核心突破是將數(shù)百萬膜蛋白 - 核酸適配體結(jié)合事件轉(zhuǎn)化為單細胞高維測序信號，清晰解析基因型、表型與適配體的關聯(lián)。配套算法SPARTA通過結(jié)構(gòu)化統(tǒng)計建模，高靈敏推斷結(jié)合參數(shù)，自動識別慢解離適配體，支撐高穩(wěn)定性探針與藥物遞送；更引入深度學習實現(xiàn)適配體結(jié)合預測與變體生成，構(gòu)建 “測量 — 推斷 — 預測優(yōu)化” 閉環(huán)。該技術標志膜蛋白標志物發(fā)現(xiàn)告別 “經(jīng)驗篩選”，邁入 “數(shù)字化精準時代”。
圖3：針對八種表面蛋白展示了基于單細胞 SPARK-seq數(shù)據(jù)
為驗證SPARK-seq/SPARTA預測的相互作用，研究人員通過流式細胞術、SPR等多種正交方法進行了確認。以PTK7靶向適配體為例，Apt-1-1和Apt-15-27均能特異性結(jié)合表達PTK7的細胞，而在PTK7敲除細胞中結(jié)合喪失。SPR測定證實其對PTK7蛋白具有納摩爾級的親和力。類似地，針對CDCPI、NRP1、NRP2等靶點的適配體也通過了驗證。
研究還發(fā)現(xiàn)了多靶點結(jié)合的適配體，如家族3的Apt-3-3同時需要ITGA3和ITGB1才能結(jié)合，家族4的Apt-4-5能同時結(jié)合PTPRD、PTPRF和PTPRS三個高度同源的蛋白（圖Q、圖T、圖W、圖R、圖U、圖X）。最終，SPARK-seq成功繪制了5535個適配體序列與8個表面蛋白（PTK7、ITGA3、CDCPI、NRP1、NRP2、PTPRD、PTPRF、PTPRS）之間的相互作用圖譜。
圖4：不同適配體（200 nM）與指定蛋白結(jié)合的SPR傳感圖。Ctrl-lib和多聚 T（polyT）作為陰性對照
通過流式競爭實驗、pull-down以及SPR交叉結(jié)合實驗等多層次驗證，證實了SPARK-seq衍生適體具有高度的分子特異性，對12個代表性適配體家族進行SPR交叉結(jié)合實驗，每個適配體分別與同源靶蛋白和7種無關蛋白孵育，結(jié)果顯示僅與同源靶標產(chǎn)生高親和力信號，與無關蛋白結(jié)合信號接近陰性對照，證明適配體無交叉反應。
圖5：所選PTK7結(jié)合適配體的代表性解離曲線及通過SPR測得的擬合 koff 值及koff 值的相關性分析
研究發(fā)現(xiàn)，SPARK-seq的富集偏好與適體的解離速率（koff）強相關，而非平衡親和力（KD）。對于靶向PTK7的適體，其結(jié)合差異在SPR的結(jié)果中顯示出強相關性，而與KD相關性弱。與傳統(tǒng)篩選方法傾向于選擇拷貝數(shù)最高的適體不同，SPARK-seq篩選出的具有的適配體通常具有顯著更慢的解離速率，這對于需要長時間靶標占據(jù)的治療和診斷應用至關重要。
無論是AI驅(qū)動的高通量篩選，還是規(guī)?；男蛄需b定，最終都需要嚴謹?shù)膶嶒烌炞C為成果 “背書”，而表面等離子共振技術（SPR）正是這一環(huán)節(jié)的 “關鍵裁判”。作為實時、無標記檢測生物分子相互作用的核心技術，SPR能夠精準測量分子結(jié)合的親和力（KD值）、結(jié)合速率（ka）、解離速率（kd）等關鍵參數(shù)，為篩選結(jié)果的可靠性提供直接證據(jù)，成為連接 “虛擬篩選” 與 “實際應用” 的重要橋梁。
從藥物小分子到核酸適體，從AI篩選到SPR驗證，DrugCLIP與SPARK-seq技術的相繼突破，不僅各自打破了領域內(nèi)的技術瓶頸，更共同構(gòu)建起 “高效篩選 - 智能預測 - 精準驗證” 的分子發(fā)現(xiàn)新鏈條。未來，隨著這些技術的進一步融合與優(yōu)化，有望大幅縮短藥物研發(fā)和分子探針開發(fā)周期，降低研發(fā)成本，為抗癌、神經(jīng)退行性疾病、罕見病等領域的診療突破提供核心支撐，讓精準醫(yī)療的夢想離現(xiàn)實更近一步。
聲明：本文為作者原創(chuàng)首發(fā)，嚴禁私自轉(zhuǎn)發(fā)或抄襲，如需轉(zhuǎn)載請聯(lián)系并注明轉(zhuǎn)載來源，否則將追究法律責任
參考文獻：
Jia, Yinjun, et al. "Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening." Science 391.6781 (2026): eads9530.
Luo, Guoyan, et al. "SPARK-seq: A high-throughput platform for aptamer discovery and kinetic profiling." Science 391.6780 (2026): eadv6127.
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