緊跟EMA,FDA的后塵，望眼欲穿的盼望著，終于盼來了。外用制劑仿制藥的Q3特性研究，終于有了可以依據(jù)的明確規(guī)范。該文章新鮮出爐，接下來根據(jù)我的淺見，拋磚引玉，歡迎大家暢所欲言。在這里，我只聊流變。原文：主要適用于軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等皮膚 外用或經(jīng)皮給藥局部起效的化學(xué)仿制藥。這里有一個(gè)關(guān)鍵的“或”，就包括了很多外用制劑。皮膚外用或經(jīng)皮給藥。原則中沒有列明的藥物，搽劑、洗劑、栓塞劑，貼劑（化藥，中藥等）。這一點(diǎn)可以參考EMA的枚舉，EMA指南適用于局部外用、局部起效的皮膚用藥品（以下簡稱 “皮膚用制劑”），同時(shí)也可能適用于其他藥品，如耳用制劑、眼用制劑以及局部起效的陰道用制劑。再參考FDA的指導(dǎo)原則，開名宗義，包括了：此類藥品包括基于液體和/或其他半固體制劑，適用于皮膚（包括體被和黏膜，如陰道黏膜），以下統(tǒng)稱為局部外用藥品。由于此類藥品的給藥途徑復(fù)雜（通常為局部作用），且部分制劑可能具有復(fù)雜性，局部外用藥品（外用溶液除外）被歸類為復(fù)雜產(chǎn)品。因此，根據(jù)后面流變學(xué)測試進(jìn)行的項(xiàng)目，個(gè)人建議軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑這三類主要參考該指導(dǎo)原則。其他的藥物制劑可以參考該指導(dǎo)原則。在測定溫度恒定時(shí)，牛頓流體的黏度值不隨剪切速率發(fā)生變化，而非牛頓流體的表觀黏度隨剪切速率或剪切應(yīng)力的變化而改變。本指導(dǎo)原則涉及的劑型基本屬于非牛頓流體。應(yīng)采用合適的儀器對(duì)流變行為進(jìn)行研究，包括完整的流動(dòng)曲線測定，以剪切應(yīng)力或黏度對(duì)剪切速率作圖，測試應(yīng)覆蓋全部相關(guān)的剪切速率范圍，并在該范圍內(nèi)選取足夠數(shù)量的數(shù)據(jù)點(diǎn)。如有剪切平臺(tái)，需識(shí)別并確認(rèn)低剪切速率下的剪切平臺(tái)與高剪切速率下的剪切平臺(tái)。如無法獲得完整的流動(dòng)曲線，應(yīng)至少進(jìn)行低、中、高剪切速率下的表觀黏度測定。對(duì)于呈現(xiàn)塑性流動(dòng)特性的藥物，還應(yīng)提供屈服應(yīng)力值。這段初步判斷來自FDA的移植。流動(dòng)曲線很重要，關(guān)系到工藝優(yōu)化。順便提了屈服應(yīng)力。黏彈性研究需提供儲(chǔ)能模量（G’）、損耗模量（G”）、損 耗因子（tanδ）隨頻率變化的趨勢。還應(yīng)研究觸變性、蠕變性。這再次強(qiáng)調(diào)了頻率掃描，這與外用仿制藥的指導(dǎo)原則一致，細(xì)化了參數(shù)：儲(chǔ)能模量（G’）、損耗模量（G”）、損 耗因子（tanδ）。臨時(shí)加了觸變性，這是來自EMA的要求。蠕變本來就要求測試。截至目前，做了初步梳理，需要報(bào)告的項(xiàng)目和參數(shù)簡要如下： | | | |
| | 低中高三個(gè)速度下的黏度或者應(yīng)力 | |
| | 線性黏彈區(qū)終點(diǎn)應(yīng)力或者模量交點(diǎn)應(yīng)力 | 兩個(gè)都可以參考，選擇重復(fù)性好的數(shù)據(jù) |
| | 儲(chǔ)能模量（G’）、損耗模量（G”）、損 耗因（tanδ） | 建議1rad/s,10rad/s,100rad/s的數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)告 |
| | | |
| | 蠕變恢復(fù)中的平衡模量，最大形變，黏彈比，零件黏度 | |
| | 應(yīng)在有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)（自制制劑生產(chǎn)日期應(yīng)盡可 能接近參比制劑）考察藥物的形變情況，包括表觀黏度變化及對(duì)粒徑分布的影響 | 從申報(bào)角度，可以考察穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程，工藝過程，儲(chǔ)藏過程，凍融循環(huán)過程中黏度的變化，盡可能儲(chǔ)備更詳實(shí)的測試數(shù)據(jù)，以面對(duì)發(fā)補(bǔ)的多樣需求 |
三、樣品要求與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)參比制劑特性（包括但不限于變異性）及自制制劑的研究數(shù)據(jù)，合理地確定 Q3 特性對(duì)比研究的批次數(shù)量及樣本量。所選擇的批次數(shù)量及樣本量應(yīng)具有足夠的科學(xué)性和代表性，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，從而充分支持評(píng)價(jià)結(jié)論。再次的語焉不詳，囫圇吞棗。還是參考EMA吧，至少有了統(tǒng)一的尺度。至少3批次參比，3批次自制。12個(gè)重復(fù)。3.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在制定 Q3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需通過充分的論證以確定合理的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確保標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的科學(xué)性。繼續(xù)強(qiáng)調(diào)科學(xué)性，EMA或者FDA的相關(guān)文件具有很好的參照。包括接受標(biāo)準(zhǔn)定義，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理，提供了良好的范例。在開展 Q3 特性對(duì)比研究時(shí)，所有檢測項(xiàng)目均應(yīng)采用經(jīng)過完整方法學(xué)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行研究。申報(bào)資料中，需提供詳盡的方法開發(fā)、篩選過程及完整的方法學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以證明所采用方法的專屬性和可靠性。清晰的要求方法開發(fā)和驗(yàn)證，流變學(xué)測試的草莽時(shí)代宣告結(jié)束。在開始任何測試之前，需要多問問自己為什么？為什么選擇這個(gè)轉(zhuǎn)子，這個(gè)溫度，這個(gè)間隙，這個(gè)時(shí)間，這個(gè)應(yīng)力，這個(gè)形變？最不濟(jì)，本本分分做一個(gè)本科生的畢業(yè)論文，認(rèn)真開展條件優(yōu)化。把整個(gè)篩選過程，富有邏輯的表達(dá)出來，一步一個(gè)腳印，清晰完整，科學(xué)審慎，最終證明方法的專屬性和可靠性。專屬性，這個(gè)詞匯被CDE專家做了強(qiáng)調(diào)。我嘗試進(jìn)行理解。流變學(xué)是一個(gè)宏觀物性的綜合表征，其“專屬性”并非指向單一化學(xué)成分，而是指向與產(chǎn)品質(zhì)量、性能、穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝密切相關(guān)的物理結(jié)構(gòu)特性。關(guān)于流變學(xué)參數(shù)與產(chǎn)品性能，比如對(duì)IVRT,IVPT的影響，建議參考已發(fā)表的文獻(xiàn)，提供更多的與原輔料，工藝溫度，速度和時(shí)間相關(guān)的專屬性數(shù)據(jù)支持和結(jié)論性表達(dá)。比如，黏度增加會(huì)影響透皮吸收，屈服力過大影響涂抹等。甚至，個(gè)別客戶反饋，有的軟膏灌裝前后嚴(yán)重影響API在基質(zhì)中的穩(wěn)定性。我們也做了相關(guān)測試，流變學(xué)指標(biāo)差異顯著，很好的找到了問題所在。因此，這個(gè)專屬性需要極大的耐心，占有和掌握更多的信息，資料，對(duì)于流變和Q1,Q2，特別是微觀結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，進(jìn)行詳盡的，科學(xué)的，富有邏輯的充分表述。應(yīng)根據(jù)參比制劑特性（包括但不限于變異性）、自制制劑的全面對(duì)比研究及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，充分表征自制制劑與參比制劑的 Q3 特性。如存在差異，需提供詳細(xì)的說明和相關(guān)依據(jù)，以證明其不影響藥物的質(zhì)量，以及安全性與有效性。即使Q3流變學(xué)指標(biāo)有差異，根據(jù)EMA或者FDA的決策樹對(duì)策，也可以完成BE，但是需要對(duì)變異性和差異進(jìn)行準(zhǔn)確的，清晰的表述。*******************************************************************接下來，我司會(huì)根據(jù)客戶的反饋，線上線下進(jìn)行各種流變學(xué)的課程。歡迎大家關(guān)注微信，隨時(shí)溝通，我只講干貨。接下來的直播課程提綱簡要如下：1、流變學(xué)參數(shù)，如何指導(dǎo)外用制劑的工藝優(yōu)化？2、流變實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如何模擬外用制劑的各種應(yīng)用場景？3、EMA,CDE,FDA中關(guān)于外用制劑的流變學(xué)法規(guī)解讀4、外用制劑的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，被你忽略的細(xì)節(jié)
珩澤科技，始于2014年。基于400+客戶的流變服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，11年+的技術(shù)支持 積累，面向藥 物制劑領(lǐng)域多元化的測試需求，我們提供覆蓋從藥物研發(fā)到發(fā)補(bǔ)的 流變學(xué)測試服務(wù)。
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