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納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)，在開發(fā)難溶性藥物具有很大應(yīng)用前景。本文通過微射流均質(zhì)法制備納米混懸劑，用于展示納米混懸劑粒徑控制解決方案。

1、引言

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物，同時(shí)適用于油難溶的化合物，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。

目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等?？诜o藥的藥物粒徑小，比表面積大，載藥量高，能增加藥物吸收速率，提高生物利用度，對(duì)黏膜的黏附性較強(qiáng)，可延長(zhǎng)胃腸道滯留時(shí)間。注射給藥的藥物載藥量高，表面活性劑含量較少，安全性較高，粒徑較小避免阻塞毛細(xì)血管，避免了首過代謝，且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小，有較強(qiáng)的生物黏附性，對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收。

目前國(guó)內(nèi)外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up”與 “top-down”的方法?！癰ottom-up”即自下而上，是指從藥物分子水平組建納米粒子，由分子聚集成長(zhǎng)為納米級(jí)顆粒的方法?！皌op-down”即自上而下，是將粒徑較大的粒子通過機(jī)械力的作用破壞成小顆粒的方法。主要包括高壓均質(zhì)法（根據(jù)原理又分為微射流均質(zhì)法和閥式均質(zhì)法）和研磨法以及兩種方法聯(lián)用技術(shù)。

本文采用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)PSI-20制備納米混懸劑，搭配美國(guó)PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對(duì)平均粒徑和尾端大顆粒進(jìn)行檢測(cè)，并使用德國(guó)LUM公司的LumiSizer對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行分析，對(duì)納米懸浮劑進(jìn)行粒度控制及表征分析。

2、制備及表征儀器參數(shù)

微射流均質(zhì)機(jī)制備參數(shù)：

壓力：1500bar、 Y型腔：75μm、 實(shí)時(shí)流速：18.2L/H(≈303mL/min)；均質(zhì)時(shí)間：1.5h

納米粒度儀表征參數(shù)：

粒徑：測(cè)試時(shí)間：3min、溫度：23℃、折光率：1.333、粘度：0.933CP；

多功能自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀表征參數(shù)：

target：3000顆/mL 、 測(cè)量時(shí)間：120S、 測(cè)試下限：500nm；

穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù)：

轉(zhuǎn)速：4000轉(zhuǎn)、 掃描間隔：10s、掃描次數(shù)：1000次、溫度：25℃；光源波長(zhǎng)：近紅外870nm

3、結(jié)果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測(cè)結(jié)果

尾端大顆粒分布檢測(cè)結(jié)果

LUM穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果

4、總結(jié)

使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸劑團(tuán)聚體進(jìn)行破碎，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除，并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品，同時(shí)也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)搭配美國(guó)PSS粒度儀和德國(guó)LUM穩(wěn)定性分析儀，可為混懸劑的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案。

5、儀器介紹

PSI 微射流高壓均質(zhì)機(jī)

01

PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)（小試兼中試型）采用固定結(jié)構(gòu)的均質(zhì)腔，通過電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道，物料流在此過程中受到高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質(zhì)、分散或乳化結(jié)果。

Nicomp 3000 納米粒度儀

02

用于分析漿料整體粒徑分布情況（包括平均粒徑、PI值、D90、D10等等），判斷配方及工藝制備后粒徑大小是否符合要求，陶瓷漿料由不同尺寸的顆粒組成，漿料并不均一，Nicomp系列對(duì)體系不均一的樣品可以提供多峰分布圖對(duì)樣品進(jìn)行進(jìn)一步分析。

AccuSizer A7000系列

03

定量分析0.5μm以上顆粒濃度，彌補(bǔ)粒度分布儀器針對(duì)尾端少量顆粒不敏感性，從而判斷研磨工藝是否有效將尾端大顆粒進(jìn)行控制。針對(duì)MLCC陶瓷漿料在制備過程中，顆粒計(jì)數(shù)設(shè)備的作用：1）優(yōu)化研磨工藝，用于確認(rèn)不同研磨工藝條件下尾端顆粒的去除情況，及顆粒濃度分布的變化（由大顆粒轉(zhuǎn)變成小顆粒）

Lum穩(wěn)定性分析儀

04

用于分析整體穩(wěn)定性（包括不穩(wěn)定性指數(shù)、指紋圖譜、遷移速率、界面追蹤，預(yù)估有效期等等），判斷配方及工藝制備后體系穩(wěn)定性是否符合預(yù)期要求。在研發(fā)階段，快速分析不同配方穩(wěn)定性，可加速篩選及優(yōu)化配方體系，加快研發(fā)進(jìn)度。此外，物理加速及溫控可有效預(yù)估長(zhǎng)期穩(wěn)定性。